Om man vet hur kroppens proteiner ser ut i detalj kan man också lättare designa läkemedel som binder till dem. Mikael Akke, forskare i fysikalisk kemi vid Lunds universitet, har länge jobbat med det, men det är först nu alla bitar faller på plats.
Publicerad:
Uppdaterad:
– Vi har länge jobbat utifrån en ofullständig förståelse, jag vill få klarhet om vad det är som gör att saker fungerar, förklarar Mikael Akke.
Det var den grundvetenskapliga nyfikenheten som ledde Mikael Akke in i projektet som en av hans samarbetspartners har kallat för ”det nördigaste projektet någonsin”.
Rörliga proteiner
Målet är att förstå bindningar mellan ett protein och en annan molekyl, till exempel en läkemedelskandidat, på en mycket detaljerad nivå. Ett protein som Mikael Akke och hans kollegor studerar är galectin-3, som bland annat spelar en roll i utveckling av cancer.
Galectin-3 binder till andra molekyler med hjälp av en så kallad kolhydrat-bindande domän som kan inta olika konformationer. Det vill säga att den kan röra på sig och se olika ut. Det i sin tur påverkar hur molekyler som till exempel läkemedel kan binda.
– Det handlar om ganska små rörelser. Proteinet har en viss struktur och så länge det inte har bundit till någonting är det flexibelt. När det binder läkemedlet måste den stanna i en viss konformation för att hålla tag i det. Proteinet går från ett oordnat till ett ordnat tillstånd, då pratar man i kemin om en entropiförlust.
Mikael Akke visar med händerna hur det fungerar. Hans ena hand formar en halvcirkel, med en ficka där någonting kan komma in och binda. I det oordnade tillståndet rör sig fingrarna lite lätt, det är det som kallas för konformationell entropi. När de greppar fingrarna på den andra handen, som föreställer läkemedlet, är de stilla, då har det oordnade tillståndet, entropin, gått förlorat.
– Man har länge sagt att det inte kan handla om så stora effekter. Eller egentligen har man nog gissat att den konformationella entropin har effekt, men det har varit för besvärligt att göra ordentliga beräkningar. Men nu kan vi mäta och uppskatta hur entropin bidrar och då ser vi högst signifikanta effekter.
Detaljstudier i oordning
Mikael Akke och hans forskningsgrupp använder sig av kärnmagnetisk resonans för att kunna bestämma de fysiska och kemiska egenskaperna hos atomer och molekyler. De experimentella resultaten ger tillsammans med matematiska beräkningar och molekyldynamik-simuleringar en bild av proteinets entropi, dess olika oordnade tillstånd.
– Det vi gör är att vi tittar på ett specifikt protein, galectin-3, och en serie av ligander som är sinsemellan väldigt lika men som har små skillnader. Ligand kallas den molekyl som binder till proteinet. Genom att undersöka effekten av dessa små skillnader kan vi bena ut vad som är viktigt för bindningen. Sedan kan vi gå vidare och titta på en annan serie.
Från nörderi till tillämpning
Om Mikael Akke och hans kollegor hittar en ligand som binder optimalt kan det bli aktuellt att gå vidare till läkemedelsutveckling. Två av hans samarbetspartners har redan ett avtal med ett läkemedelsföretag. Projektet, som finansieras av Wallenbergs stiftelse, har nu gått in i tredje året och omfattar sju seniora forskare och deras forskningsgrupper.
– För att få en så komplett bild som möjligt har vi skapat en synergi av många olika forskningsfält. Vi har med experter som kan beräkningskemi, organisk syntes för att tillverka läkemedelskandidater, cellbiologi, biokemiska och medicinska frågeställningar, och strukturbiologi. Jag står för fysikalisk kemi och den experimentella uppskattningen av bindningsentropin.
Mikael Akke poängterar att projektet inte kommer att lösa läkemedelsindustrins problem att ta fram nya läkemedel. Där finns andra hinder på vägen, men samtidigt är hans forskning en viktig pusselbit.
En detaljerad förståelse av bindningen mellan protein och ligand bidrar till möjligheten att kunna finslipa läkemedelskandidater från början och att kunna göra rätt val på detaljnivå redan från början av utvecklingsprocessen. Som forskare är han själv intresserad av att ta reda på så mycket som möjligt om den nördiga biten, som handlar om den konformationella entropin.
– Där är vi egentligen inte bara intresserade av att hitta en ligand som binder optimalt men kanske hellre av att titta på någonting som binder halvbra för att förstå varför det blir så. Det är viktigt för den fullständiga förståelsen.
Text: Natalie von der Lehr
Sju forskargrupper
Projektet handlar om att detaljstudera bindningen mellan en ligand (molekyl) och ett protein. Liganden kan till exempel vara en läkemedelskandidat som kan binda (och därmed påverka) ett protein som orsakar sjukdom (som cancer).
Projektet omfattar sju forskargrupper, sex vid Lunds universitet och en vid ESS (European Spallation Source, Lund).
Bland kompetenserna finns beräkningskemi, organisk kemi, fysikalisk kemi, strukturbiologi, biokemi, cellbiologi och medicin.
Mikael Akkes forskning kombinerar experimentella försök med beräkningar och simuleringar.
Konformationell entropi
- Entropi beskriver graden av oordning eller ett mått på antalet olika tillstånd som en molekyl kan ha.
- Mer oordning innebär högre entropi.
- Konformationell entropi beror på hur många olika konformationer en molekyl kan ha.
- Styrkan i bindningen mellan protein och ligand beror bland annat på vilken grad av oordning som tillåts när de är bundna till varandra.
- Om rörelsefriheten är stor blir bindningen starkare.